Un antibiotico sintetico potrebbe essere efficace contro i farmaci

Decenni di lavoro di una serie di investigatori della Duke producono nuovi farmaci, brevetti e una startup

DURHAM, Carolina del Nord – Un viaggio scientifico portato avanti da decenni presso la Duke University ha scoperto una nuova strategia antibiotica per sconfiggere i batteri gram-negativi come Salmonella, Pseudomonas ed E. coli, i colpevoli di molte infezioni del tratto urinario (UTI). La molecola sintetica funziona velocemente ed è durevole nei test sugli animali.

Funziona interferendo con la capacità del batterio di costruire il suo strato lipidico esterno, la sua pelle, per così dire.

"Se si interrompe la sintesi della membrana esterna batterica, i batteri non possono sopravvivere senza di essa", ha detto il ricercatore capo Pei Zhou, professore di biochimica alla Duke School of Medicine. "Il nostro composto è molto buono e molto potente."

Il composto, chiamato LPC-233, è una piccola molecola che si è dimostrata efficace nel distruggere la biosintesi dei lipidi della membrana esterna in ogni batterio gram-negativo contro cui è stato testato. I coautori dell’Università di Lille in Francia lo hanno testato contro una raccolta di 285 ceppi batterici, inclusi alcuni altamente resistenti agli antibiotici commerciali, e li ha uccisi tutti.

E funziona velocemente. "LPC-233 può ridurre la vitalità batterica di 100.000 volte entro quattro ore", ha affermato Zhou.

Il composto è anche sufficientemente tenace da sopravvivere fino al tratto urinario dopo la somministrazione orale, il che potrebbe renderlo uno strumento vitale contro le infezioni ostinate del tratto urinario (UTI).

I test eseguiti ad alte concentrazioni del composto hanno mostrato “tassi estremamente bassi di mutazioni di resistenza spontanea in questi batteri”, secondo un articolo che descrive i risultati, apparso il 9 agosto su Science Translational Medicine.

Negli studi sugli animali, il composto ha avuto successo quando somministrato per via orale e endovenosa o iniettato nell'addome. In un esperimento, i topi a cui era stata somministrata quella che avrebbe dovuto essere una dose fatale di batteri multiresistenti sono stati salvati dal nuovo composto.

La ricerca di questo composto ha richiesto decenni a causa della specificità e della sicurezza richieste alla molecola sintetica.

Zhou attribuisce al suo defunto collega, l'ex presidente della Duke Biochimica Christian Raetz, il merito di aver iniziato la ricerca decenni fa. "Ha trascorso tutta la sua carriera lavorando su questo percorso", ha detto Zhou. “Dott. Raetz ha proposto un progetto concettuale per questo percorso negli anni ’80, e gli ci sono voluti più di due decenni per identificare tutti gli attori”, ha detto Zhou.

Il bersaglio del nuovo farmaco è un enzima chiamato LpxC che è il secondo enzima nel “percorso Raetz” ed è essenziale per produrre i lipidi della membrana esterna nei batteri gram-negativi.

Raetz è entrato alla Duke come presidente del dipartimento di biochimica nel 1993 dopo che il suo lavoro su questo percorso presso Merck & Co. non era riuscito a produrre un candidato clinico di successo. L'antibiotico Merck funzionava, ma solo contro l'Escherichia coli, quindi non era commercialmente fattibile e l'azienda farmaceutica lo abbandonò.

"In realtà mi ha reclutato alla Duke per lavorare su questo enzima, inizialmente solo dal punto di vista della biologia strutturale", ha detto Zhou, arrivato alla Duke nel 2001.

Zhou e Raetz avevano risolto la struttura dell'enzima LpxC e rivelato dettagli molecolari di alcuni potenziali inibitori. "Ci siamo resi conto che potevamo modificare il composto per renderlo migliore", ha detto Zhou. Da allora, Zhou ha lavorato con il suo collega, il professore di chimica della Duke Eric Toone, per produrre inibitori LpxC più potenti.

Il primo studio umano sugli inibitori di LpxC era fallito a causa della tossicità cardiovascolare. L'obiettivo del lavoro successivo del gruppo Duke era quello di evitare effetti cardiovascolari mantenendo la potenza del composto.

Hanno lavorato su più di 200 versioni diverse dell'inibitore enzimatico, sempre alla ricerca di maggiore sicurezza e maggiore potenza. Altri composti hanno funzionato a vari livelli, ma il composto numero 233 è stato il vincitore.

LPC-233 si adatta a un punto legante sull'enzima LpxC e gli impedisce di svolgere il suo lavoro. "Si adatta nel modo giusto per inibire la formazione dei lipidi", ha detto Zhou. "Stiamo bloccando il sistema."